即使有了陈野先的“前鉴”，朱元璋仍旧礼待元朝官员。太平陷落后，元朝贵族哈纳出（木华黎后人）被俘，天天郁郁不乐。朱元璋对他说：“人臣各为其主，何况你又有父母妻子，还是放你回去吧。”这些小伎俩，日后证明效果奇佳。
1356年春，大将常遇春又出奇兵，在水上大败元朝蛮子海牙的水军，自此，元军“扼江之势遂衰”。四月，朱元璋率领诸将，水陆并进，向集庆发动猛攻。朱元璋部下勇猛，又无陈野先这样的人诈降与城内里应外合，一下子就把驻守城外的元军陈兆先部打得大败投降，得数万降卒为已用。为了表示自己宽宏大度，朱元璋故意从这数万降兵中挑出五百精壮之士为自己的护卫，并在夜间解甲而寝，安睡达旦，以示不疑。此计管用，新降兵士疑惧顿消，铁定心要为朱元璋卖命。
几天休整后，红巾军尽力攻城，冯国用将五百兵为先锋，在蒋山大败元军，直抵城下，诸军拨栅竞进。元将福寿督兵力战，终于不敌，兵败身死，集庆最后落入朱元璋之手。
元将康茂才率部投降，蛮子海牙逃归张士诚。
有了集庆（今南京）这块风水宝地，朱元璋终于为帝业奠定了最稳固的地基，不仅获形胜之地，又凭添兵民五十万。于是，他改集庆路为应天府，并设天兴、建康翼元帅府，以廖永安为统军元帅。上报韩林儿“党中央”后，“朝廷”升任朱元璋为“枢密院同佥”（国防部副部长），不久索性让老朱做了“江南行中书省平章”，诸将不少人也获封为“元帅”。
此时，元朝大军正和刘福通诸部周旋，所以朱元璋暂时还很安全。当然，应天府周围，东有元将定定，西有徐寿辉，南有元将八思尔不花，北有元朝地方武装“青衣军”，而且东南还有张士诚势力，皆虎视眈眈，想不居安思危都不行。
平定江南首攻坚：击灭陈友谅
讲陈友谅，必定先要提一下“天完”政权。这一只湖北红巾，事主儿是“彭和尚”彭莹玉，主要执行人是邹普胜，至于被推为“领袖”的徐寿辉，本来布贩子一名，彭和尚见他相貌不俗，便推举他为王，老徐实则绣花枕头一个。
继刘福通起事后，至正十一年十月，彭和尚与麻城人邹普胜拥徐寿辉起事，攻陷蕲水和黄州路，彭与邹二人马上以蕲水为都城拥老徐称帝，国号“天完”，建元“治平”。天完者，大元上各加一横一宝盖，“压”大元为主也。文字游戏，智短谋浅，“天完”，天要它完，能不完吗。
也甭说，天完政权初开张时，攻伐四克，不仅打败元朝威顺王宽彻不花大军，连陷饶州、信州以及湖广、江西诸郡县，未几又破昱岭关，攻克杭州。赵普胜一军也能打，连克太平诸路，声势大震。可惜的是，天完政权中，没有具有长远战略眼光的知识分子教他们长谋远略，得城多多，遂得遂失。闹腾一年多，所存广大地区一个一个丢掉，最后连“国都”蕲水也被元军攻下，“皇帝”徐寿辉只能跑到黄梅躲着。
彭和尚见势不妙，携带大笔珠宝不知所踪，日后此人再无露面，估计蓄发当起了富家翁。
节节败退之时，“天完”政权幸好有倪文俊能干，率军连接攻克沔阳、襄阳、中兴（江陵）、武昌、汉阳、蕲水等地，最终把徐“皇帝”迎驾到汉阳。
不久，天完政权内哄，陈友谅杀掉倪文俊，并统其军。
陈友谅，沔阳打渔人出身。本姓谢，其祖父入赘陈氏，因从其姓。老陈小时候也读过几天书，略通文义。青年时代有算卦人说他家墓地风水好，当出贵人，这使得陈友谅窃喜之余，一直怀有造反异志。徐寿辉起兵时，陈友谅正当小县吏公务员，即刻投笔从戎，加入造反队伍。他首先在倪文俊手下当小文书，不久自将兵出外发展，很快成为天完政权的一方军将。
倪文俊与徐寿辉相处了一阵，“君臣”不合，老倪想杀“皇帝”老徐，不成，只得跑往黄州自己老部下陈友谅处。谁料，陈友谅正愁自己手下人马不多，见老倪自己送上门，欢天喜地迎接。没过几天，陈友谅就在酒宴上杀掉老上司，并其兵马，自称宣慰使，不久有自称称平章政事。
陈友谅部与朱元璋部最早的“接触”，是元顺帝至正十七年底（1357年）的事情。常遇春、廖永安等人率军自铜陵进攻池州，杀天完将洪元帅。陈友谅兼并倪文俊部队后，一路进击，连下江西隆兴、瑞州，并遣部下猛将赵普胜率军猛攻池州。赵普胜原是巢湖水贼，曾归附过朱元璋，后来叛去归徐寿辉。此人外号“双刀赵”，骁勇能战，一直以安庆为大本营。攻克池州后，他又进袭太平。朱元璋恼怒，急遣徐达等人突袭赵普胜的栅江大营，并夺回池州。
朱元璋深忌赵普胜勇武，派人携重金入陈友谅处行离间计，使其亲信陈说赵普胜有自立之心。赵普胜自己当然不知道这些情况，每次接待陈友谅来使，皆扬扬自得大夸自己的功劳，很有“舍吾其谁”的架式。陈友谅正疑他，听使人如此说，终定杀心。于是，他以会师为名，从江州领大军忽至安庆。赵普胜没有任何心理准备，派人驾船，亲自带了烧羊美酒去迎接老陈。两舟交会，陈友谅一脸笑容现于船头，赵普胜连忙跨身上前见礼。老赵刚一低头，精光一闪，脑袋就掉在自己双脚之间，刹那间，他还挺诧异：这一揖做过头了不成？
杀了如此勇将，诚为陈友谅一大败着。他兼并赵部后，即刻挑选精兵奔袭池州，被朱元璋手下徐达杀得大败而去。
徐寿辉“皇帝”听说臣子陈友谅在外边干得不错，又攻占了龙兴（南昌），觉得这地名不错，表示自己要“迁都”龙兴。陈友谅当然不想身边多出一个“皇帝”来，表示不可。徐皇帝也是死催，大草包带着几万人就从汉阳出发，直奔江州而来。江州乃陈友谅大本营，见徐皇帝自来寻死，老陈也不敢怠慢，伏兵郭外，把徐寿辉及其“禁卫军”迎入城中，即刻关闭大门，把数千人杀个精光，软禁了徐寿辉。
陈友谅自称汉王，置王府官爵。
1360年夏，陈友谅挟持徐寿辉，率水军直犯太平。朱元璋手下猛将花云守太平，人数只有数千，顽强抵抗。三天后，陈友谅乘涨水之际，巨舰直泊于太平城西南角，大船船尾高与城平，士卒蜂涌而登，太平城被攻陷。猛将花云被擒，不屈痛骂：“贼奴！汝辈现缚我，吾主必为我报仇，斩汝等万段！”他又奋力跃起挣开绳索，夺刀杀五、六人。
陈友谅大怒，派人把花云绑在大船桅杆上，命兵士万箭齐射，把花云射成个刺猬。
攻得太平城，陈友谅更觉“徐皇帝”再无用处，派壮士用铁锺击碎其头，胡乱抛尸完事。“天完”政权，这下真的彻底完了。
然后，陈友谅在采石矶一带的五通庙举行登基仪式，自称皇帝，国号“汉”，改元大义。
这位陈皇帝称帝太心急，“群臣”立于江边，草率行礼。突遇大雨，殊列仪节，狼狈不堪。最早拥立徐寿辉当“皇帝”的邹普胜，如今反成为陈友谅的“太师”。陈友谅以张必先为“丞相”，以张定边为“太尉”。然后，他率军还江州。
到了老窝后，他马上遣使送信给张士诚，约定共灭朱元璋。张士诚只想自固，没有应承。
在江州修整了数日，陈友谅引大军东下，直扑建康。
金陵城中，人心大骇，朱元璋手下人不少心意摇动，有欲降的，有欲逃的，有欲据钟山死守的，人心惶惶。
朱元璋问计于刘基。刘基心沉气稳，说：“天道后举者胜。我军以逸待劳，何患不克！明公您宜开府库，固士心，倾至诚，伏兵伺陈击敌。取威制胜，以成王业，在此一举。”
朱元璋遂意决。
当是时也，朱元璋文臣武将中多有出迎自保之心，估计连朱元璋本人也多夜睡不着觉，细想过是否当个“汉臣”。正是刘基一席话，终使朱元璋心稳神固。刘基于1360年春与宋濂、章溢、叶琛三人一起往建康投附朱元璋，此人精通天文、兵法、性理诸书，通才人物，很是有真本事。更引人注意的是，他乃元朝进士出身（元朝汉人中举者，百年间仅两千人左右，极其稀罕）。